7 punti di contrasto su GMP e Metodo Stamina
Davide Vannoni sostiene in 7 punti l’incompatibilità del Metodo Stamina con le pratiche GMP, il Prof. Michele De Luca, Professore Ordinario di Biochimica e Direttore del Centro di Medicina Rigenerativa Stefano Ferrari dell’Università di Modena e Reggio Emilia, ribatte punto a punto in una lettera su Corriere Salute.
I 7 punti di Vannoni
Perchè la metodica Stamina non potrebbe essere utilizzabile in un laboratorio farmaceutico (modalità GMP):
-
Tutti i media di coltura utilizzati dal protocollo Stamina non sono GMP, modificarli per adeguarli ad una produzione farmaceutica crerebbe un prodotto cellulare differente che non sarebbe mai stato applicato sull’uomo a differenza di quello prodotto con il protocollo Stamina, che, seppure ancora da sperimentare pienamente, non ha mai dato effetti collaterali ed ha dato risultati significativi su singoli pazienti.
-
La procedura di differenziazione si completa durante le ultime tre ore prima dell’infusione e deve, quindi, essere svolta nell’ospedale in cui si svolge l’inoculazione. Ciò potrebbe avvenire nei laboratori dei centri trapainti presenti negli ospedali in cui si svolge la terapia, onde evitare spesso pericolosi spostamenti a pazienti in gravi condizioni.
-
La composizione dei terreni di coltura varia ogni 2 giorni in base all’andamento dello sviluppo cellulare tipico di ogni linea cellulare (di ogni paziente), ciò non è compatibile con i protocolli rigidi previsti nelle cell factories GMP.
-
Ogni stanza (camera bianca) di un laboratorio GMP contiene un solo incubatore con all’interno una sola linea cellulare (un solo paziente), quindi una cell factory di grandi dimensioni (10 camere bianche) potrebbe produrre al massimo, con la metodica stamina, cellule utili per la terapia a 10 pazienti, per un totale di 120 pazienti all’anno. Quantità assolutamente incompatibile con la numerosità dei pazienti in attesa, affetti da malattie orfane di farmaci.
-
I costi per la produzione in un laboratorio GMP lievitano di circa 12 volte, così, se una linea cellulare prodotta in un labotratorio non farmaceutico, con la metodica Stamina costa tra i 5000 e gli 8000 Euro, in un laboratorio GMP verrebbe a costare circa 60.000 Euro. Visto che i costi di produzione cellulare sono a carico di Stamina, allora risulterebbe più etico continuare a produrre le linee cellulari presso gli Spedali Civili di Brescia dove, con le pronunce dei Giudici del Lavoro, si potrebbero curare un maggior numero di pazienti con lo stesso costo di produzione.
-
I laboratori per trapianti, come è, ad esempio, quello di Brescia, sono laboratori sterili, a pressione positiva dotati di cappe a flusso sotto le quali operano i biologi in condizioni di altissima sterilità. Esistendo omologhi di tali laboratori in tutti gli ospedali in cui si fanno trapainti, il materiale sarebbe facilmente trasportabile e si potrebbe scongelare in diversi ospedali senza dover muovere i pazienti, mentre non avrebbe senso fare una parte della lavorazione in un laboratorio farmceutico per poi finirla in un laboratorio non farmaceutico.
-
Nei laboratori per trapianti si possono utilizzare più incubatori contemporaneamente, ponendo una sola linea cellulare per ogni piano (circa 4 linee cellulari per incubatore). Sono, inoltre previste sia la tracciabilità di tutti i media di coltura utilizzati, sia la descrizione delle procedure, sia approfondite valutazioni sul prodotto cellulare finito prima di essere iniettato (analisi di sterilità, caratterizzazione delle linee cellulari, telomerasi, vitalità cellulare), allo stesso modo in cui potrebbbero essere svolte in un laboratorio farmaceutico.
La replica di De Luca:
Punto 1: Le GMP cambiano il prodotto.
Tutte le colture cellulari usate in tutto il pianeta per scopi clinici possono essere (e sono) coltivate in GMP, incluse le staminali mesenchimali oggetto di oltre 300 sperimentazioni cliniche ufficiali. Tutti i componenti dei terreni di coltura possono facilmente essere adeguati alle GMP. Stamina continua a dire che il suo metodo “è scritto nei brevetti”. Tutto quello che è scritto nelle domande di brevetto può essere riprodotto in GMP. In nessun caso una procedura GMP crea un prodotto differente per attività biologica da quello prodotto in condizioni non controllate. Crea solo un prodotto più sicuro. Se il prodotto non può essere fatto in GMP, allora il metodo non è utilizzabile in nessun Paese occidentale, e quindi non può essere riprodotto fuori dall’Italia. Se viceversa un prodotto cellulare è efficace solo se prodotto in condizioni che mettano potenzialmente a repentaglio la sicurezza del paziente, vuol dire potrebbe essere tossico. Un rischio anche se potenziale dal punto di vista deontologico è ingiustificabile.
Punti 2 e 6: Le GMP impediscono il differenziamento e il trasporto.
Non esiste la possibiltà biologica che una qualsiasi cellula si trasformi in una cellula completamente diversa in solo 3 ore. In ogni caso, se il differenziamento è stabile, deve rimanere dopo 3 ore. Se il differenziamento è instabile, allora non esiste nessuna verifica che sia stabile dopo la somministrazione.
Punto 3: Le GMP sono incompatibili con le procedure Stamina.
Qualunque variazione dei terreni di coltura durante la produzione delle cellule può essere fatta in GMP; basta prevederla in quelle che si definiscono procedure ordinarie standard. Non è invece concepibile che la variazione sia decisa in modo estemporaneo e casuale. In base a quale parametro vengono modificate le condizioni di coltura, e in base a quali dati si identificano le variazioni necessarie per ogni coltura e per ogni paziente? E in che cosa consiste il “metodo”, se il metodo cambia ogni volta, anzi ogni due giorni, e nessuno sa in che modo? Visto che queste modifiche non sono descritte ne’ nelle richieste di brevetto, ne’ altrove, come si fa a sapere che la metodica sia riproducibile. In altri termini chi garantisce che Stamina non aggiunga o abbia aggiunto altri farmaci o altre cellule al materiale che viene infuso ai pazienti?
Punti 4 e 7:Le GMP limitano il trattamento a pochissimi pazienti.
Non è vero che un singolo laboratorio GMP contiene un solo incubatore con all’interno una sola linea cellulare. È sufficiente adottare le procedure previste per poter coltivare le cellule di diversi pazienti in un singolo laboratorio, che può contenere certamente più di un incubatore.
Punto 5:Le GMP aumentano i costi.
La sicurezza dei pazienti non può essere misurata in migliaia di euro. Dal momento che Stamina sostiene che il suo metodo può essere applicato a tutti i malati rari (circa 8000 malattie rare con almeno 1 milione di pazienti in Italia) la maggior parte dei quali non sono in pericolo di vita, è essenziale avere una coltura che sia sicura, per evitare di creare un danno in un paziente già di per sé debole. Lo Stato ha offerto di coprire i costi della sperimentazione in GMP. Stamina sostiene che si deve risparmiare a scapito della sicurezza dei pazienti, e in violazione della legge, perchè le spese per la produzione di cellule sono a suo carico. Lo Stato invece ha offerto di coprire i costi per 3 milioni di euro, per produrre le cellule in sicurezza a vantaggio dei pazienti, e non per “ stendere i protocolli di valutazione”, come è ovvio. È in grado Stamina e il suo finanziatore Medestea di coprire i 144 milioni di euro necessari a trattare, senza sperimentazione formale, e senza GMP, i 18000 pazienti di cui Stamina parla, al costo di 8,000 euro a paziente che Stamina indica?
Punti 6 e 7: i laboratori GMP e quelli per trapianti non sono poi così diversi.
Non è vero che i laboratori per trapianti siano uguali ai laboratori GMP per le colture cellulari. Il Centro Nazionale Trapianti che li coordina in tutta Italia ha affermato che queste cellule sono farmaci e non tessuti e che i centri trapianti non hanno la competenza ne la capacità per lavorare queste cellule. Lavorare in GMP non significa solo avere una determinata tipologia di laboratorio. Significa adottare tutta una serie di procedure a garanzia del paziente. Procedure che garantiscono, nel caso delle colture cellulari, di somministrare al paziente un prodotto sicura e efficace Non è certo a spese di Stamina, che il sottoscritto dirige una Cell Factory Autorizzata in GMP, attraverso la quale ripristina da molti anni con cellule staminali vere, la vista di chi l’ha perduta (Rama et al., N. Engl. J. Med. 2010, 363:147-155). Sarà forse invece a spese dei cittadini che Stamina potrà sperimentare il suo “metodo”; se il Parlamento sovrano così decidesse ne prenderemo atto senza nessuna intenzione di chiedere degli sconti sulle regole di sicurezza.